파킨슨병 (Parkinson’s disease, PD) 은 퇴행성 질환으로, 질병의 진행 기간이 수십 년에 걸쳐 점진적으로 진행되며, 증상과 진행 패턴이 환자마다 다양하다. 원인, 증상, 진단, 치료, 약물, 예후에 대하여 알아보자.
파킨슨병 원인
- 병태생리학
파킨슨병의 주요 병리학적 특징은 흑질 치밀부(substantia nigra pars compacta, SNpc) 도파민성 뉴런의 손실과 루이소체(Lewy bodies, LBs)의 존재이다.
병리학적으로 파킨슨병은 루이소체(Lewy bodies)와 루이 신경돌기(Lewy neurites)에서 α-시누클레인의 축적으로 정의된다.
루이소체는 세포 내에서 관찰되는 원형의 호산성 포함체로, 하얀 핵과 옅은 주변부로 구성되며, 90개 이상의 단백질로 이루어져 있다. 주요 성분은 α-시누클레인(α-synuclein)과 유비퀴틴(ubiquitin)이다.
α-시누클레인은 잘못 접히고 불용성이 되며, β-시트 구조를 가진 아밀로이드 응집체로 변환되어 세포 내 포함체를 형성한다.
이 과정에서 생성되는 중간체인 독성 올리고머 및 전섬유 형태는 미토콘드리아 기능을 손상시키고, 리소좀 및 프로테아좀 기능을 저해하며, 생물학적 막과 세포골격을 손상시키고 시냅스 기능을 변경하며, 결과적으로 신경 퇴행을 유발한다.
- 유전학
파킨슨병와 연관된 첫 번째 유전자는 A53T로 α-시누클레인(SNCA)을 인코딩하는 유전자이다.
명확히 PD와 관련된 유전자는 SNCA, LRRK2, PRKN, PINK1, GBA으로 알려져 있다.
미토콘드리아 기능 손상은 파킨슨병의 또 다른 주요 기전이다.
40세 이전 젊은 나이에 발병이 의심된다면 유전적 요인을 고려해야 한다.
유병률 및 발병률
파킨슨병의 유병률은 일반 인구에서 약 0.3%, 60세 이상에서는 1.0%, 80세 이상에서는 3.0%로 추정된다.
발병률은 연간 10만 명당 5~346명 사이이다.
나이는 이 질환의 가장 중요한 위험 요인으로 꼽히며, 남성에서 더 많이 발생하고, 가족력이 있는 경우 발생 위험이 약 2~3배 증가하는 것으로 알려져 있다.
전체 환자의 약 25%는 65세 이전에 발병하며, 5~10%는 50세 이전에 발병한다.
40세(때로는 50세) 이전에 발병한 경우를 지칭할 때 young-onset Parkinson’s disease 라는 용어가 사용된다.
파킨슨병 증상
파킨슨병의 초기 단계는 인지하기 어려울 수 있으며, 이는 일반적으로 첫 번째 증상이 나타난 후 진단까지 평균 10년 정도의 긴 지연 시간이 있다.
초기 증상으로는 변비(가장 흔한 증상), 렘(REM) 수면 단계 동안 꿈을 실현하는 행동(렘수면행동장애, RBD), 후각 저하(hyposmia), 비대칭적이고 애매한 어깨 통증, 또는 우울증이 포함된다.
운동 증상이 레보도파(levodopa) 투여에 반응한다는 점은 중요한 진단적 특징이다.
| 증상 유형 | 구체적인 증상 | 일상생활에 미치는 영향 |
| 장애를 유발하는 운동 증상 | – 운동 완서(bradykinesia)/운동 감소(hypokinesia)/운동 불능(akinesia) – 자세 불안정 – 보행 장애(동결, 짧고 빠른 보폭, 주저 등) – 손 떨림, 경직, 비정상 자세 | 움직임이 느려지거나 시작이 어려워 기본 활동(걷기, 일어나기 등)에 어려움 낙상의 위험 증가 이동 및 독립적인 활동 제한 |
| 장애를 유발하는 비운동 증상(non-motor symptoms, NMS) | 인지 및 심리적 증상 – 치매, 인지 장애 – 우울증, 불안, 무기력 – 환각, 정신병 수면 및 피로 증상 – 렘수면 행동장애 – 불면증, 주간 졸음 위장 및 배뇨 증상 – 변비, 위 배출 지연 – 배뇨 문제(빈뇨, 절박뇨, 성기능 장애) 심혈관 증상 – 기립성 저혈압, 혈압 변화 | 기억력 및 의사 결정의 어려움으로 자립 생활 불가능 정서적 어려움으로 사회적 활동 및 삶의 질 저하 수면 부족으로 심한 피로와 집중력 저하 소화 및 대사 문제로 영양 상태 악화 배뇨 불편 및 성생활의 어려움 어지럼증과 낙상 위험 증가 |
파킨슨병 진단
일상 진료에서 파킨슨병은 임상적으로 진단되며, 병력 청취와 신경학적 검사를 기반으로 한다.
파킨슨병의 확진은 사후 뇌에서 병리학적 변화를 확인함으로써만 가능하다.
국제 파킨슨 및 운동장애 학회의 파킨슨병 진단 기준에 따라 판단하게 되며, ‘필수 기준’, ‘보조 기준’, ‘절대 배제 기준’ 등을 참고하여 ‘임상적으로 확진 가능한 파킨슨병’ 과 ‘임상적으로 가능성이 있는 파킨슨병’ 을 구분할 수 있다.
| 파킨슨병 필수 기준 | **파킨슨증(parkinsonism)**의 존재: 운동 완서(bradykinesia)와 함께 다음 중 하나 이상 1) 휴식 떨림(rest tremor) 2) 경직(rigidity) |
| 임상적 확진 가능한 파킨슨병 | 1) 절대 배제 기준 없음 2) 최소 두 가지 보조 기준(supportive criteria) 존재 3) 레드 플래그(red flags) 없음 |
| 임상적으로 가능성이 있는 파킨슨병 | 1) 절대 배제 기준 없음 2) 레드 플래그는 보조 기준으로 상쇄 가능 – 레드 플래그 1개: 보조 기준 최소 1개 필요 – 레드 플래그 2개: 보조 기준 최소 2개 필요 – 레드 플래그는 최대 2개까지 허용 |
보조 기준(supportive criteria)
| 도파민 약물 반응 | – 초기 치료로 정상 또는 거의 정상 수준으로 기능 회복 – 용량 증감에 따라 뚜렷한 개선 또는 악화 – 예측 가능한 용량 소진(wearing-off) 패턴 포함 |
| 레보도파로 유도된 이상운동증 | 레보도파 복용으로 나타나는 이상운동증 |
| 휴식 떨림(rest tremor) | 과거 또는 현재 임상 검사에서 확인된 사지의 떨림 |
| 후각 손실 또는 심장 교감 신경 이상 | 후각 기능의 저하 또는 MIBG 스캔에서 심장 교감 신경 이상 |
절대 배제 기준(Absolute Exclusion Criteria)
| 소뇌 이상 | 소뇌성 보행, 사지 운동 실조, 소뇌성 안구 운동 이상 |
| 수직 안구운동 마비 | 하향 수직 안구운동 마비 또는 하향 수직 속도 감소 |
| 초기 5년 이내 행동 장애 또는 진행성 실어증 | 확립된 행동 이상 또는 진행성 실어증 |
| 하반신에 국한된 파킨슨 증상 | 증상이 3년 이상 하반신에만 나타나는 경우 |
| 약물 유발 파킨슨증 | 도파민 수용체 차단제 또는 도파민 고갈제 복용 후 나타나는 경우 |
| 레보도파에 대한 반응 없음 | 중등도 이상의 질병 상태에도 불구하고 고용량 레보도파에 반응하지 않는 경우 |
| 명확한 피질 감각 손실, 동작 실행증 또는 진행성 실어증 | |
| 기능적 신경 영상 정상 | 도파민 신경전달의 전시냅스 기능적 신경 영상에서 정상 소견 |
| 다른 질환으로 인한 가능성 | 증상을 더 잘 설명할 수 있는 다른 질환이 문서화된 경우 |
레드 플래그(Red flags)
‘Red flag’ 증상은 파킨슨병 진단을 의심할 때 주의 깊게 고려해야 하는 징후들로, 파킨슨병이 아닌 다른 질환을 시사할 수 있다.
파킨슨병과 비슷한 증상을 보이는 다른 질환들이 있을 수 있기 때문에, 이러한 ‘red flag’ 증상이 발견되면 다른 병리학적 원인을 탐색해야 한다.
| 5년 이내 빠른 보행 장애 진행 | 5년 이내 휠체어를 필요로 할 정도로 보행 장애가 빠르게 진행 |
| 운동 증상의 진행 없음 | 치료와 무관하게 5년 이상 동안 증상이 진행되지 않는 경우 |
| 초기 구역 기능 장애 | 심한 발성 장애 또는 삼킴 장애가 초기 5년 내에 나타나는 경우 |
| 호흡 장애 | 낮 또는 밤에 나타나는 흡기성 천명 또는 자주 나타나는 흡기 한숨 |
| 심한 자율신경 기능 장애 | 초기 5년 이내 기립성 저혈압, 심한 요저류 또는 요실금(여성의 경우 경미한 긴장성 요실금 제외) |
| 낙상 | 발병 후 3년 이내 균형 장애로 인한 반복적인 낙상(1년 이상) |
| 비정상적인 자세 | 초기 10년 이내 불균형적인 목 굽힘(anthecollis) 또는 손/발의 구축 |
| 비운동 증상 없음 | 5년 이상 비운동 증상(수면 장애, 자율신경 기능 장애, 후각 저하, 정신 증상)이 없는 경우 |
파킨슨 치료 약물
레보도파는 PD 치료에서 가장 효과적인 약물로, 주요 운동 증상을 개선하는 데 표준 치료로 간주된다.
레보도파가 독성을 가지고 질병 진행을 가속화시킬 수 있다는 오래된 개념은 산화 스트레스를 촉진한다는 우려로 이어졌다.
이는 레보도파 공포증을 유발하고, 환자와 의사 모두 치료를 미루게 만들었다.
그러나 LEAP 연구에서는 레보도파 독성이나 신경보호 효과의 증거가 없음을 보여주었으며, 초기 치료 그룹이 후기 치료 그룹보다 운동 증상이 적고 삶의 질이 더 좋음을 확인하였다.
| 범주 | 기능 및 효과 | 장점 | 단점 |
| 레보도파(Levodopa) | – 뇌에서 도파민으로 전환되어 증상을 완화 – 파킨슨병 치료의 표준 약물 | 가장 강력한 운동 증상 개선 효과 | 장기간 사용 시 이상운동증(dyskinesia) 및 약효 변동(wearing-off) 발생 |
| 도파민 작용제(Dopamine Agonists) | 도파민 수용체를 직접 자극(예: 프라미펙솔, 로피니롤) | 초기 단계 사용 시 장기 부작용 감소 가능 – 레보도파와 병용 가능 | 오심, 기립성 저혈압, 충동조절 장애 등 부작용 발생 |
| MAO-B 억제제 | – 도파민 분해 억제(예: 세레길린, 라사길린) – 도파민 효과 연장 | 경증 환자 및 레보도파 보조제로 사용 | 약효 제한적, 일부 약물 상호작용 위험 |
| COMT 억제제 | – 레보도파의 효과 연장(예: 엔타카폰, 톨카폰) | 레보도파와 병용 시 효과 증가 | 톨카폰 사용 시 간 독성 위험 |
| 항콜린제(Anticholinergics) | – 도파민-아세틸콜린 균형 회복 – 떨림 증상(tremor)에 효과 – 글루탐산 과잉활성을 억제(예: 아만타딘) – 이상운동증 완화 | 떨림 증상 완화 | 인지 기능 저하, 혼란 등의 부작용 발생 |
| NMDA 수용체 길항제 | – 글루탐산 과잉활성을 억제(예: 아만타딘) – 이상운동증 완화 | – 경증 이상운동증에 효과적 | 혼란, 환각 등 부작용 |
약물 치료 전략
| 초기 치료 | -증상이 경미한 경우 MAO-B 억제제 또는 도파민 작용제 선호 – 레보도파는 증상이 일상생활에 영향을 미칠 때 사용 |
| 병용 요법 | -레보도파와 다른 약물(도파민 작용제, COMT 억제제)을 병용하여 약효 변동 완화 및 용량 조절 |
| 반응 변동 관리 | -약물 용량 조정, 투여 간격 단축, 흡입형 레보도파 사용 – 장치 기반 치료(레보도파-카르비도파 장내 젤, 아포모르핀 펌프) |
| 비운동 증상 관리 | -우울증 및 불안: 항우울제 병용 – 기립성 저혈압: 비약물적 관리 및 약물 조절 |
파킨슨 예후
현재 이용 가능한 치료법은 증상 완화에 초점이 맞춰져 있으며, 신경퇴행을 멈추는 치료는 없다.
현재까지 PD를 근본적으로 치료할 수 있는 약물은 개발되지 않았으나, 여러 치료제가 연구 중에 있다.
| 임상적으로 중요한 Endpoint | 예측 요인 |
| 레보도파 또는 증상 치료 필요 | 임상적 요인: 기능 장애 또는 사회적 불편을 느끼는 환자 |
| 운동 악화 | 임상적 요인: 낮은 성생활 빈도*, 심혈관 위험 프로필, 떨림이 거의 없거나 없는 표현형 뇌 MRI: 뇌 위축, 후방 흑질의 자유수 증가(확산 MRI) 도파민 신경영상: 도파민 결핍 증가 뇌척수액: 낮은 β-아밀로이드, 높은 신경섬유경사체(NFL) 농도 |
| 인지 저하 및 치매 | 임상적 요인: 고령, 심혈관 위험 프로필, 낮은 초기 인지 점수, 우울증, 환각, 운동완서-강직형 또는 자세 불안정-보행 장애형 아형 혈액 검사: 높은 요산, HDL, C-반응성 단백질 뇌 MRI: 해마 부피 감소, 백질 고강도 병변 도파민 신경영상: 낮은 미상핵 섭취 |
| 재발성 낙상 | 임상적 요인: 높은 질병 심각도, 질병 지속 기간 증가, 반응 변동, 인지 장애, 비정상 보행, 증상적 기립성 저혈압, 보행 동결 |
| 첫 번째 골절 | 임상적 요인: 자세 불안정 |
| 독립성 상실 | 임상적 요인: 고령, 심각한 운동 장애, 경도 인지 장애 |
| 휠체어 의존 | 임상적 요인: 고령, 시설 입소, 자세 불안정 |
| 요양원 입소 | 임상적 요인: 고령, 정신병 및 환각, 치매, 심각한 운동 증상, 독거, 낙상 |
| 비위관 또는 위루관 필요 | 임상적 요인: 연하 곤란, 흡인성 폐렴 |
| 사망 | 임상적 요인: 동반 질환, 치매, 연하 곤란, 자세 불안정, 보행 동결, 골절, 시설 입소 혈액 검사: LRRK2 돌연변이(생존율 증가) 뇌척수액: 백혈구 수 증가 |
참고문헌
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- Postuma, R. B., Berg, D., Stern, M., Poewe, W., Olanow, C. W., Oertel, W., … & Deuschl, G. (2015). MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson’s disease. Movement disorders, 30(12), 1591-1601.